血液透析及相關治療濃縮物

前        言
本標準修改采用ISO  13958-2002《血液透析及相關治療濃縮物》，并根據我G血液透析及相關治療用濃縮物產品的特點，結合臨床使用要求編制。
本標準被采用的G際標準的主要技術性差異見附錄NA。
本標準為全文強制性標準。
本標準由G家食品藥品監督管理局提出。
本標準由中G藥品生物制品檢定所歸口
本標準由百特（中G）投資有限公司、中G藥品生物制品檢定所醫療器械檢驗中心起草。
本標準主要起草人：馮小明、潘志成、**健、母瑞紅、柯林楠、黃清泉、奚廷斐
引言
    透析液含有的電解質與細胞外體液濃度相似。也可能含有非電解質，如葡萄糖。由于透析液用量較大，透析液通常由特定質量的透析用水將濃縮物稀釋配制而成。濃縮物提供的形式可以是液體或者干粉。
    醋酸鹽濃縮物是單一產品并且不利于細菌的生長。碳酸氫鹽濃縮物常與酸性濃縮物配套混合使用。碳酸氫鹽濃縮物易于長菌，碳酸氫鹽濃縮物的原料和制備技術應該使微生物和化學污染減低到**小限度，容器和儲存狀況也應該保持原有水平。
    這些濃縮物在使用和配制期間，應能夠有效預防和避免微生物污染。
    由制造商按本標準生產、包裝并標識的濃縮物，配制成為**終透析液，配制透析液所使用的大量透析用水應符合YY0572標準要求。水處理設備的操作、濃縮物的處理是整個血液透析系統中不可分割的部分。
    因為**終透析液的配制不為制造商所控制，本標準不包括臨床操作的技術要求，血液透析專業人員應選定適用的透析技術（血液透析、血液透析濾過、血液過濾和后處理設備）并且必須知道使用這些透析液進行每一種治療的安全要求和風險。
    本標準是針對透析濃縮物制造商的基本要求，也利于透析過程的控制，**終的目的是透析液的安全和正確的使用。血液透析及相關治療用濃縮物
1　范圍
    本標準適用于血液透析或血液透析濾過用透析液的濃縮物。規定了濃縮物的化學成分組成及其純度，微生物污染，濃縮物的處理、度量和標識，容器的要求和濃縮物質量檢驗所需要的各項測試。
    本標準不適用治療中濃縮物與透析用水配成**終使用濃度的混合過程。
    本標準不適用透析液的再生系統。
2　規范性引用文件
    下列文件中的條款通過本標準的引用而成為本標準的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內容）或修訂版均不適用于本標準，然而，鼓勵根據本標準達成協議的各方研究是否可使用這些文件的**新版本。凡是不注日期的引用文件，其**新版本適用于本標準。
中華人民共和G藥典（2005版二部）
GB/T  11904-1989  水質  鉀和鈉的測定  原子吸收分光光度法
GB/T  11905-1989  水質  鈣和鎂的測定  原子吸收分光光度法
GB/T  14641-1993  工業循環冷卻水中鈉、銨、鉀、鎂和鈣離子的測定  離子色譜法
GB/T  15452-1995  工業循環冷卻水中鈣、鎂離子的測定  EDTA滴定法
DZ/T0064.27-1993  地下水質檢驗方法  火焰發射光譜法測定鉀和鈉
WS-10001-（HD-0476）-2002  氯化鎂
WS-10001-（HD-0584）-2002  醋酸鈉
YY0572-2005  血液透析和相關治療用水  （ISO  13959  MOD）
3　術語和定義
下列術語和定義適用于本標準：
3.1  血液透析及相關治療用濃縮物（簡稱濃縮物）Concentrates  for  haemodialysis  and  related  therapies
指血液透析、血液透析濾過等相關治療用濃縮液或干粉。
濃縮液是指一種含有高濃度電解質的液體，可含葡萄糖。使用時按指定比例用透析用水稀釋成透析液后使用，其溶質成分取決于臨床需要。
干粉是由一種或者多種固態化學物質按一定比例組成。使用時需用透析用水溶解成濃縮液。
3.2  醋酸鹽透析液  Acetate  dialysing  fluid
一種不含碳酸氫鹽，使用醋酸鹽做為緩沖劑的透析液。
注：醋酸鹽透析液通常由一種濃縮物配制而成。
3.3  碳酸氫鹽透析液  Bicarbonate  dialysing  fluid
一種含有生理水平或較高濃度的碳酸氫鹽的透析液。
注：碳酸氫鹽透析液通常由兩種濃縮物，酸性濃縮液（簡稱A液）和碳酸氫鹽濃縮液（簡稱B液）與透析用水配制而成。
3.4  陰離子  Anion
帶負電荷的原子或原子團。
3.5  **終濃度（**終使用時透析液的溶質濃度）Final  concentration
血液透析或血液透析濾過濃縮物與透析用水（或檢驗用水）按使用說明配合成透析液時的溶質濃度。
3.6  陽離子  Cation
帶正電荷的原子或原子團。
3.7  透析液  Dialysing  fluid,dialysis  fluid,dialysate
在血液透析或血液透析濾過時，用于交換血液中溶質的液體。
注：不包括用于血液透析濾過中的置換液。#p#分頁標題#e#
3.8  電解質  Electrolyte
任何可以導電的離子、離子溶液。
3.9  微生物  Microbial
是指用顯微鏡可以觀察到的生物體，如細菌、真菌等。
3.10  比例混合及比例混合系統  Proportioner,  Proportioning  system
可持續用透析用水將濃縮物按一定比例混合成透析液的設備。
3.11  致熱原  Pyrogen
致熱物質，一般指革蘭氏陰性菌的脂多糖。
3.12  無致熱原  Non-pyrogenic
用中華人民共和G藥典（2005版二部）細菌內毒素檢查法檢測，細菌內毒素不大于0.5EU/ml可以認為無熱原。并通過適當的措施維持此狀態。
3.13  無菌  Sterile
在無菌測試實驗或在有效范圍內不得檢出微生物（通常減少到10^-6）。并通過適當的措施維持此狀態。
4　物料
4.1  容器
容器（包括封蓋）中所含物在處理、儲存、運輸中不得對5.5中規定的濃度限度和其他技術要求造成影響。每個容器的容積不得低于所裝濃縮物的體積或質量的標示裝量。容器和封蓋應可以維持對微生物狀況的要求。
4.2  化學原料
應符合以下標準中的規定要求。原料進廠時，應逐批檢驗。
4.2.1  氯化鈉  （NaCl）  
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）氯化鈉項下的有關規定。
4.2.2  氯化鈣（CaCl2.2H2O）
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）氯化鈣項下的有關規定。
4.2.3  氯化鉀  （KCl）
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）氯化鉀項下的有關規定。
4.2.4  氯化鎂  （MgCl2.6H2O）
應符合WS-10001-（HD-0476）-2002  氯化鎂項下有關規定。
4.2.5  無水醋酸鈉和醋酸鈉  （CH3COONa.3H2O）
應符合WS-10001-（HD-0584）-2002  醋酸鈉項下有關規定。
4.2.6  葡萄糖  （C6H12O6.H2O）
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）葡萄糖項下的有關規定。
4.2.7  碳酸氫鈉  (NaHCO3)
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）碳酸氫鈉項下（供注射用）的有關規定。
4.2.8  冰醋酸（C2H4O2）
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）冰醋酸項下的有關規定。
4.2.9  醋酸（C2H4O2）
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）醋酸項下的有關規定。
4.2.10  其他原料
應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）、G家藥品標準的現行技術要求，包括所有可適用條款，以及《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄、G家藥品標準中可適用的檢驗方法。  
5　技術要求
5.1  性狀
濃縮液或干粉配成濃縮液應無可見異物，顏色應不深于1號黃色（或黃綠色）比色液。
5.2  濃縮物裝量
濃縮物的裝量應不小于標示裝量。干粉應為標示裝量的97.5%-102.5%。
5.3  PH值
醋酸鹽透析液PH值應在6.0-8.0之間。碳酸氫鹽透析液PH值應在標示范圍之內。
5.4  生產用水
配制濃縮液所用水質應符合YY0572-2005的規定。
5.5溶質濃度
在保質期限內，鈉離子應為標示量的97.5-102.5%，醋酸（或醋酸根）應為標示量的90%-110%，其他溶質應為標示量的95%-105%。
5.6過濾和微粒狀況
5.6.1過濾
生產中，酸性或醋酸鹽濃縮液應當經過1.2μm（或更精細的  ）的過濾器過濾，碳酸氫鹽濃縮液應當經過0.45μm（或更精細的）的過濾器過濾。
5.6.2微粒
透析液的不溶性微粒含量應在標識范圍內。
5.7  微生物限度
血液透析用濃縮液（或干粉按使用比例配成濃縮液后）的細菌總數應不大于100CFU/ml，真菌總數應不大于10CFU/ml，大腸桿菌應不得檢出。
5.8  無菌
任何對濃縮物的無菌狀況的陳述，應通過生產者的文件來驗證是否符合規定，或者通過無菌檢查的測試。
5.9無致熱原
濃縮物以細菌內毒素檢查用水配成透析液后，透析液細菌內毒素含量應不大于0.5EU/ml。
6  檢驗方法
6.1  性狀
6.1.1  濃縮液
濃縮液性狀按6.1.1.1和6.1.1.2方法檢查，觀察結果均應符合5.1的規定。
6.1.1.1  可見異物
取樣品分作5份于10ml納氏比色管中，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨH可見異物檢查法進行（燈檢法），不得檢出金屬屑、玻璃屑、長度或**大粒徑超過2mm纖毛和塊狀物等明顯外來的可見異物，并在旋轉時不得檢出煙霧狀微粒柱。
6.1.1.2  溶液顏色
按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨA溶液顏色檢查法（**法）規定的方法進行。
6.1.2  干粉
按使用說明與透析用水配成濃縮液后，按6.1.1的方法檢查，應符合5.1的規定。
6.2  裝量
采用體積測定或重量測定儀器進行，平行測定2份，結果均應符合5.2的規定。
6.3  PH測定
以6.5法取樣制成**終濃度，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄VIH的方法進行，應符合5.3的要求。
6.4 生產用水
在水進入到濃縮液生產系統的入口處收集樣品，按YY0572-2005規定的方法進行。#p#分頁標題#e#
6.5  溶質濃度
檢驗液的制備和測定：精密量取濃縮液（如為干粉，按使用說明制成濃縮液）。任何一種濃縮液的取樣量不低于10ml，平行取樣兩份，按使用說明要求的混合比例用透析用水配制成7.7所標示濃度（標示量）的透析液為檢驗液（如需要，配成檢驗方法所要求的濃度范圍為供試液），以透析用水為空白試液，立即測定，結果應為兩份樣品測定值的算術平均值。
注1：  6.5所涉及的檢驗方法適用于醋酸鹽透析液和碳酸氫鹽透析液溶質濃度的檢驗，對其它類型透析液的檢驗僅為參考。
注2：  其它溶質濃度的檢驗，應shou先選用中華人民共和G藥典的方法，如果藥典無檢驗方法或檢驗方法不適用，所使用的方法應在報告中說明。
注3：  檢驗時，應扣除試驗用水（透析用水）中所含被測物（如鈉離子）對檢測結果造成的影響。
6.5.1  氯離子
精密量取供試液，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）“生理氯化鈉溶液”項下規定的方法測試。每1mL硝酸銀滴定液（0.1mol/L）相當于0.1mmol的氯離子，計算檢驗液濃度，結果應符合5.5的規定。
注：仲裁檢驗時應按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄VIIA“電位滴定法”判斷滴定終點。
6.5.2  碳酸氫鈉（碳酸氫根）
精密量取供試液，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）“碳酸氫鈉注射液”項下含量測定方法測試，每1mL鹽酸滴定液（0.5mol/L）相當于0.5mmol的碳酸氫鈉（或碳酸氫根），計算檢驗液濃度，結果應符合5.5的規定。
6.5.3  醋酸鈉（醋酸根）
檢驗方法見附錄A，結果應符合5.5的規定。
6.5.4  陽離子
選用表1中所示方法測試，計算檢驗液濃度，扣除空白后的結果應符合5.5的規定。
表1  陽離子測試方法
編號陽離子分析方法適用標準
1鈣原子吸收分光光度法，*EDTA滴定法，離子色譜法GB11905
GB/T15452，GB/T15454
2鎂原子吸收分光光度法，*EDTA滴定法，離子色譜法GB11905
GB/T15452，GB/T15454
3鉀*火焰發射光譜法，離子色譜法        DZ/T0064.27，GB/T15454
4鈉*火焰發射光譜法，離子色譜法        DZ/T0064.27，GB/T15454
*表示為仲裁法。
注：如采用非仲裁方法測定鈉、鉀、氯、鈣、鎂離子含量，需與仲裁法進行比較試驗，根據試驗結果掌握使用。
6.5.5  含水葡萄糖
取6.5法制備的檢驗液，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）“葡萄糖氯化納注射液”項下方法測試，以樣品旋光度三次測定結果的算術平均值與2.0852相乘，即得供試液量中含水葡萄糖（C6H12O6.H2O）的重量（g），計算結果應符合5.5的規定。
注：應排除其它旋光性物質的干擾。
6.6  過濾和微粒狀況
6.6.1  過濾
生產企業提供完整的記錄文件，證明濃縮液的過濾工序符合5.6.1的要求。
6.6.2  不溶性微粒
供試液的制備：按6.5法以一種濃縮液取樣（如為干粉按使用說明與注射用水混合成濃縮液）用注射用水稀釋****終濃度，成濃縮物的供試液，立即測定。
取供試液按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨC“注射液中不溶性微粒檢查法（光阻法）”進行，扣除注射用水的本底液微粒數，計算透析液單位體積內微粒的含量（如為碳酸氫鹽透析液，應分別測定A、B液的微粒含量，合并計算透析液的微粒含量），應符合5.6.2的要求。
6.7  微生物限度檢查
6.7.1  供試液的制備
濃縮液，直接取樣成為供試液；
對干粉，各稱取樣品20克，按使用說明用無菌生理鹽水配成濃縮液后取樣（如不合格，復試時采用實際用量配液），成為供試液。
6.7.2  細菌數和真菌數檢查
供試液經薄膜過濾后，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨJ微生物限度檢查法規定的方法進行，應符合5.7的規定。
6.7.3  大腸桿菌檢查
按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨJ微生物限度檢查法規定的方法進行，應符合5.7的規定。
6.8  無菌檢查
若濃縮物標識為無菌，取6.7.1方法制備的供試液，按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨH無菌檢查法檢查，應符合5.8無菌檢查的規定。
注：若生產過程采用了濕熱、環氧乙烷或輻照滅菌，其滅菌的確認和常規控制按GB18278，GB18279或GB18280進行。
6.9  致熱原
供試液的制備：
濃縮液，直接取樣成功試液；
對干粉，稱取樣品5克，用細菌內毒素檢查用水按使用說明配成濃縮液成供試液。
取供試液按使用說明的比例混合，以細菌內毒素檢查用水稀釋后按《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄ⅨE方法檢查，計算結果應符合5.9的要求。
7    標簽、標志和說明書
濃縮物應具備以下標示或說明：
7.1  生產者或經銷商的名稱及地址；
7.2  在適當的存放狀況下的產品有效日期；
7.3  在產品包裝上標示能夠追蹤生產過程的批號；
7.4  組成成分，包括添加劑，以及每一個制定溶質的濃度或質量；
7.5  干粉溶解成濃縮液與水的配合比例；
7.6  透析時濃縮液和水的混合比例：例如：在標簽上標出（A：B：水）；#p#分頁標題#e#
7.7  濃縮物各組分按使用說明配成透析液后，透析液中電解質的濃度（mmol/L）和非電解質的濃度（g/L）；
注：此標示濃度不能包括臨床使用透析用水中的電解質和非電解質的成分。
7.8  標明無致熱原；
例如：本品以內毒素檢查用水稀釋為透析液后，細菌內毒素不大于0.5EU/ml。
7.9  標明濃縮物稀釋為透析液的不溶性微粒狀況（一種或兩種濃縮物分別按稀釋比例配成透析液濃度時的微粒狀況）。
例如：本品稀釋為透析液后，扣除本底后微粒含量：
≥10μm的微粒不大于12個/ml；
≥25μm的微粒不大于2個/ml。
7.10  濃縮物的微生物狀況。如果是無菌包裝，應標明濃縮物無菌以及滅菌方法；
7.11  裝量；
7.12  產品商品名（如適用）；
7.13  對于碳酸氫鹽濃縮物，制造商應標明開封后一次用完，不得儲存再用；
7.14  明確標示濃縮物和其它濃縮物的配套關系，以及相關設備的對應關系，用以監控濃縮物被正確的用于透析治療。
注：通常，透析設備不能糾正因用錯濃縮物而配出錯誤的透析液用于患者的失誤。故應密切注意當班的專業人員的標記，交接工作和工作過程，以確保安全。此監控原則的建立和各步操作的確認是為了對患者（或使用者）負責。
7.15  對于濃縮液，標簽上應標明儲存條件。說明容器破損、有明顯顆粒的溶液不得使用。
7.16  對于干粉，標簽上應標明儲存條件。開封后立即使用。
7.17  色標：應用白色的封蓋和標簽表示醋酸鹽濃縮物，紅色表示酸性濃縮物（A液/粉），藍色表示碳酸氫鹽濃縮物（B液/粉）。
7.18  應標示配成透析液后（**終濃度）的PH值范圍。
8  包裝
濃縮物/干粉應置于內容物不產生物理和化學變化的容器中。
9  運輸要求
按訂貨合同規定。
10  貯存
密封儲存，避免陽光直曬，通風良好，并避免凍結，不應與有毒、有污染和有不良氣味的物品混存。
附  錄  A
（規范性附錄）
醋酸鈉（醋酸根）含量的測定
按高效液相色譜法測定。使用陰離子排阻（phenomenex,50mm×4.6mm或與之相當的色譜柱），0.015mol/L硫酸水溶液作為流動相，流速0.6ml/min（不得超過1.0ml/min）,檢測波長為220nm。
A.1  色譜條件與系統適用性試驗應符合《中華人民共和G藥典》（2005版二部）附錄VD高效液相色譜法項下的要求。R＞1.5，n＞3000，T應為0.7～1.3。
A.2  對照品峰面積：精密稱取無水醋酸鈉對照品105mg于100ml容量瓶中，以透析用水稀釋，取此溶液10ml于25ml容量瓶中，用透析用水稀釋成含醋酸鈉0.42mg/ml的對照品溶液。取20μl對照品溶液注入液相色譜儀，平行進樣5次，RSD＜2%，計算峰面積的平均值。
A.3  供試液的制備與測定：精密量取6.5法制備的檢驗液，并按適當的稀釋倍數用透析用水稀釋**約含醋酸鈉0.4mg/ml作為供試液。以0.45μm膜過濾，取20μl對照品溶液注入液相色譜儀測定，按下式計算：

                                             Ax
醋酸鈉（醋酸根）含量（Cx）=Cr  ---    12.19  M      (mmol/L)
                                              Ar
式中：
Cr  ——無水乙酸鈉對照品中醋酸鈉的實際濃度（mg/ml）
Ar  ——無水乙酸鈉對照品中醋酸根峰面積的平均值
Ax  ——樣品中醋酸根的峰面積
M  ——  樣品稀釋倍數
注：**檢驗應建立方法學考察，對碳酸氫鹽透析液樣品，加標回收率應在98.0～104.0%之間。
附  錄  NA
（資料性附錄）
本標準與ISO13958-2002的主要技術性差異及其原因
表N.1給出了本標準與ISO  13958-2002的主要技術差異及其原因一覽表
表  N.1  本標準與ISO13958-2002的主要技術性差異及其原因
本標準的章條編號技術性差異原因
3.1增加條款明確“濃縮物”的定義。
3.5譯作“**終濃度”直譯為“批系統”不便于理解
4對化學原料和容器作了編排調整，明確了現行藥典中對主要化學原料的要求便于執行。
5.1增加的條款增加了濃縮物的感官要求。
5.2增加的條款明示濃縮物的裝量和檢驗要求。
5.5對醋酸（或醋酸根）濃度的允許差由±5%放寬到±10%檢驗方法學尚不能滿足要求，在可滿足臨床要求的基礎上作了改動。
5.5.2增加的條款便于臨床醫生掌握透析液的微粒狀況并符合微粒控制的要求。
5.7增加的條款如果制造商未標明濃縮物無菌，則應該使得透析液微生物控制在一定限度內，并和4.1相對應。
5.9G際標準規定“濃縮物應標識為無致熱原”，本標準規定“濃縮物以細菌內毒素檢查用水配成透析液后，細菌內毒素含量應不大于0.5EU/ml”結合“無致熱原”的定義和“配成”透析液后細菌內毒素含量的限定，表明了此間的內毒素含量僅與濃縮物相關#p#分頁標題#e#
6.8增加了附注文件驗證的注釋
6、附錄A給出了透析液檢驗的操作方法，明確了檢驗的仲裁法對方法的**性和可操作性進行了規定。